Hội chứng siêu nữ không di truyền nhưng thường xảy ra do một sự kiện bất thường trong quá trình hình thành giao tử (trứng và tinh trùng). Một lỗi trong quá trình phân bào gọi là không phân ly NST có thể tạo ra các giao tử thừa NST. Ví dụ, một trứng hay tinh trùng có thêm một nhiễm sắc thể X khi cặp NST kép này không phân ly trong giảm phân. Nếu các tế bào bất thường này được thụ tinh và hình thành hợp tử, đứa trẻ sinh ra sẽ có thêm một nhiễm sắc thể X trong mỗi tế bào của mình. Trong một số trường hợp bệnh siêu nữ xảy ra trong quá trình phân bào trong giai đoạn phát triển phôi sớm.

Một số phụ nữ mắc hội chứng siêu nữ có thể chỉ có thêm một nhiễm sắc thể X trong một số các tế bào của họ, do đó được gọi là thể khảm 46,XX /47,XXX.